生命科学的发展程度与当然界生物物种进化经过雷同，都是由浅易到复杂，由单一到各样，由初级到高等。因此，不错把生命科学的发展程度类比为生命科学进化。
当今，全世界范围内科技领域都存在“三多三少”的表象——科技进入越来越多、论文越来越多、专利越来越多，但颠覆性效果越来越少、原开创新越来越少、专利转机越来越少。科学时期创新模式靠近挑战。就医学科学而言，若何建设医学领域的前沿科学问题，摧毁东说念主类的理解范畴，终端“从0到1”的摧毁，是生命科学进化带给咱们的久了念念考。
科学商量范式的变革
现时，新一轮科技改进和产业变革突飞大进，学科交叉交融趋势突显，海外科技竞争向基础前沿转机。海外学术期刊《科学》在庆祝其创刊125周年时，公布了125个最具挑战性的科学问题。其中触及生命科学的问题占46%，关联寰宇和地球的问题占16%，与物资科学商量的问题占14%以上，理解科学问题占9%，其余问题分别触及数学与计较机科学、政事与经济、能源、环境和东说念主口等。
这125个科学问题，从基础科学角度可归纳为三个基本问题，即对物本钱质、寰宇发源、生命执行的探索。一朝这些问题获取摧毁，将是科学时期改进性的使命，是摧毁东说念主类理解范畴的首要创新。揭示物资的执行是为了破解能量和物资形成之间的关联和能量都集成物资（寰宇中63种基本粒子）的经过；商量寰宇的发源是为了破解信息和能量传递、调度的机制，物资传送速率的机制；破解生命的执行是为了揭示生命物资互作的复杂会聚动态运行机制，为探索决定生命、健康、疾病的分子会聚调控法例提供科学基础。
基于上述科学问题的导向，科学商量范式急需久了变革。
科学商量范式是20世纪60年代由好意思国科学家托马斯·库恩建议的。科学商量范式是指从事某一领域商量的科学共同体所共同服从的信念、表面、价值不雅、科研步履方式，是科学使命赖以保管运转的学理基础和实践法度。当原有的范式已不成终端科学表面的实质性摧毁，甚而是表面之间多有冲突时，科学商量范式就会改革。2007年，图灵奖得主吉姆·格雷建议：“信息爆炸迫使科学家必须将实验、表面和计较机计较调理起来，设置起一种新的科学商量范式，数据密集型的科学发现（Data-intensive Scientific Discovery），即‘第四范式’。商量内容由局部走向系统，措施由单一学科走向学科交叉，鸿沟由多层分科走向探索共性。”
纵不雅东说念主类发展历史，咱们共资格了四次科学商量范式的改革。第一范式是实验科学范式，即基于实验或领导的归纳回来（Describing natural phenomena）来发现法例的科学范式，钻木取火、比萨斜塔实验、拉瓦锡发现的质料守恒定律等，都属于第一范式。文艺回答以后，第二范式即表面科学运转备受崇尚，它所以表面为基础开展商量，通过设置数学模子和表面框架（Using models,generalizations）演算、归纳回来，来阐发当然表象的科学范式，代表性商量为牛顿定律、麦克斯韦方程、门捷列夫的元素周期律、相对论等。第三范式是计较机科学范式，即利用计较机仿真模拟复杂当然表象（Simulating complex phenomena），用计较机和AI模拟代替实验商量、斟酌落幕的科学范式，如量子化学计较分子能源学模拟、天气预告模拟、核老师模拟、复杂化学响应模拟等。第四范式是数据密集驱动的范式，即以数据密集和智能驱动商量，发现其中的商量学问和法例的商量范式。这种范式通过实验、采集数据或模拟器仿真产生数据，设置数据集，给与数据挖掘、降维、升维、机器学习等措施分析计较，斟酌物资性质、揭示物资互作法例等，获取之前未知的新学问。
生命科学商量的困惑
今天的科学商量范式如故阐扬到第四范式，但对生命科学，尤其是医学科学的商量来讲，还大多停留在第一范式，即试图通过生物学实验探索一个复杂事物的法例；也很少给与第二范式，很少用数理逻辑表征事物之间的逻辑关联；即即是当今繁茂兴起的元寰宇时期和数字孪生时期，执行上也仅停留在第三范式。要进行未知的生命执行商量，必须将科学商量范式鼓动到第四范式，而其要津就在于大数据的采集。数据和AI有着极为密切的关联，如果把AI比作器具，数据就是坐褥贵府，只消数据的质料和数目达到一定程度，才调被AI器具灵验利用。如果原始数据的采集很温情，就无法调度为特征性的数据表征，AI也就不成得出正确论断。
20世纪，生物学从传统的神色性科学改革成为假定驱动的实验科学。与此致密商量的是，复原论占据了统领地位，即对复杂生命系统的清爽不错通过将其拆解为构成部件并一一商量。在这种分子生物学“范式”的训诲下，试图通过坚韧单个基因或卵白质的结构与功能来阐释个体的生理或病理步履。然则，细胞内的真实世界并非如斯。事实上，咱们很难找到真实世界的因果关联，即一个原因必须是一个落幕的充分条目。举例，在真实生命的复杂系统中，mRNA抒发水平过头翻译产生的卵白质品貌之间存在着复杂的非线性关联。
由于慢性病遏制日益增大，当代医学正进入一个新的转型时期，有三种主要发展趋势值得咱们关怀：一是简约单性念念维的分子生物医学改革到复杂性念念维的系统生物医学；二是从基于统计商量把柄的循证医学改革到关怀个体分子特征的精确医学；三是从以治病为中心的临床医学改革到以健康为中心的健康医学。
要想终端这几个改革，咱们需要厘清当今在生命科学领域，尤其是医学领域亟待照管的基本科学问题。在生命科学领域的商量中，不成仅局限于用先进的不雅测技能揭示亚细胞水平或分子水平的微不雅结构，因为这些被发现的静态结构并不成表征生命的微不雅动态经过。一定的组织结构必定为践诺一定的功能而存在。细胞、亚细胞或分子水平的微不雅生命步履，是基于一定的结构存在所表征的结构间系统互作，并以这种互作专揽一定功能的时空变化动态经过。这就需要咱们一要理解细胞内的空间结构；二要揭示细胞内结构间的会聚化系统互作表征；三要探索细胞内结构间系统互作的会聚化动态时空演变法例。因此，要设置新的范式商量生命科学领域的这三大基本科学问题。
系统生物学水落石出
系统生物学通过整合经典的分子细胞生物学、新兴的生命组学以及信息科学和数学等非生物学科的商量计谋和措施，对生命复杂系统过头生理病理步履进行系统性、全体性的检测和分析。现时，系统生物学已成为生物学商量措施的主流。生命组学变化的多维度商量，不错揭示生物分子间系统性、会聚化、时相性互作的生命步履法例。
系统生物学是一门留心定量商量的学科，不仅留心分子细胞生物学和组学等“湿实验”（第一范式），也相似留心信息科学和计较生物学等“干实验”（第二范式、第三范式）。告捷的系统生物学商量应该是“干实验”与“湿实验”的致密团结。
东说念主体细胞内是一个多元异构的会聚化复杂巨系统，要破解上述三大基本科学问题，需要从揭示细胞内复杂表型的发生与发展的动态经过动手。复杂表型触及DNA、RNA、卵白质及表不雅遗传等多个分子水平的共同作用步地。由于商量计谋和分析措施的落幕，既往的机制商量枯竭对不同分子水平组学数据的整合分析，无法终端对复杂表型分子机制的充分阐发。因此，灵验整合DNA、RNA、卵白质、表不雅遗传等多组学数据，不仅可系统揭示复杂表型发生与发展的调控会聚与分子特征，阐释其复杂分子机制，还有助于详情多组学分子符号物，在鼓动分子机制商量的基础上，终端从分子机制清爽到疾病调节转机应用的卓绝式发展，为设置风险评估与精确疾病调节模子以及探索灵验的监测与预警措施奠定基础。具体念念路如下：
第一步是对细胞内多源异构生物数据分子特征的索求。
高通量时期的发展产生了多数与基因、卵白质和代谢商量的生物组学数据。从这些多源异构的生物组学数据中发现和提真金不怕火与疾病商量的信息，需要借助特征养殖的措施获取具有高辩别性的特征。当今常用的特征养殖措施主如果对现有特征进行线性或非线性的变换，如四则运算特征养殖、交叉组合特征养殖、分组统计特征养殖等。然则，在特征养殖的经过中时时会产生多数无效粗略低效的特征。如果把这些冗余特征带入模子中，会形成维度祸害，使建模使命无法在合理时代内灵验完成，且冗余信息时时会变成骚扰，导致真是灵验的信息被掩盖，模子斟酌遵守裁减。通过模式识别中的特征遴选时期，对高维生物组学数据中赋存的攻击信息进行索求、筛选、识别和分类，亦然生物组学数据整合分析的要津门径。编码器接纳原始特征输入，将原始特征调度成低维的新特征，解码器接纳新特征并将新特征升维至与原始数据交流的维度，以达到灵验数据降维和分子特征索求的磋商。
第二步是遴选模子，把降维后的数据带入模子，针对不同的任务遴选不同模子。
不同模子关于输入数据的要求不同，因此需要在输入数据之前对数据进行预处理，若遴选多层感知机和集成学习模子，需要进行多组学数据的表征归并；若遴选卷积神经会聚和图神经会聚模子，需要进行高维度表征变换。这么不错将灵验特征压缩并进行低维映射，构建交互调控会聚，对细胞事件进行斟酌。关于多组学数据的模子遴选，当今并莫得一个金圭臬，时时需要根据具体任务进行遴选。
值得注视的是，当今通盘原生东说念主工智能算法的斥地都基于非生命体的工程数据，并不周详都适配以动态时空变化为主要异质性特征的生物类数据。因此，适配东说念主工智能模子的斥地和各级分子互作关联数据库的构建是生物组学数据整合与交互调控会聚理解的要津和瓶颈，需要学科交叉进行连系攻关。
当代生命实验科学的主要磋商是探寻事物之间的因果关联，但从大数据中获取的生命科学学问基本上是商量性的，而非因果性的。生物体是一个复杂会聚的巨系统，商量者不成限制任何一个生理或病理步履触及的通盘变量。数据驱动的商量不依赖于假定，因而商量者不仅不错隐匿现有表面的落幕，以及对“实验事实”的主不雅性遴选和判断，还不错利用各式算法对获取的大数据进行分析，进而发现全新的表象粗略事物之间阴事着的内在商量。数据驱动的生命科学商量新范式并不追求落幕的完备性。它给与的是一种全新的使命模式——迭代（iterate），即每一次商量使命获取的效果都不是完备的，需要改日商量者在已有版块的基础上不休完善并产生新版块，就像东说念主类基因组从商量启动到今天的几次迭代不休完善一样。学问就像“未知海洋”中的“岛屿”，跟着“学问岛屿”的扩大，“未知水域”相似也在扩大。不休拓展东说念主类理解范畴的挑战在于此，探索未知的乐趣也在于此。
（作家：丛斌加藤さやか最新番号，系宇宙东说念主大宪法和法律委员会副主任委员、中国工程院院士）
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